Allerede som 6 årig, efter hans mor så en reklame for tennis lektioner, tog Danill Medvedev en tennisketcher i hånden for første gang. Her blev han mødt af sin første tennis træner Ekaterina Kryuchkova, der tidligere havde trænet flere professionelle spillere. Han blev med det samme forelsket i sporten, og allerede som 13 årig spillede han sin første juniorturnering.
Blot 4 år efter fik han sin sin første Junior Grand Slam debut ved 2013 Junior Wimbledon. Her vandt han første runde mod Hong Seong-chan og tabte anden runde mod Nikola Milojević. Han deltog i yderligere 3 Junior Grand Slam turneringer inden han endte sin karriere som juniorspiller i midt 2014.
I år 2015 fik Medvedev sin ATP debut ved Kremlin Cup 2015, hvor han spillede sammen med Aslan Karatsev i double-eventet. Her vandt de første runde, men røg ud i anden runde. Året efter fik han sin ATP singles debut ved 2016 Nice Open.
Allerede i januar 2017 deltog han i sin første ATP-singlefinale ved Chennai Open. Her tabte han til spanske Roberto Bautista Agut i to sæt. Efter denne turnering rykkede han fra en 99 til en 65 plads. I samme år kvalificerede han sig til flere kvartfinaler.
I år 2018 kvalificerede Medvedev sig til Sydney International, hvor han nåede til finalen og slog australske Alex de Minauer. I samme år vandt han yderligere to titler og var den spiller med flest hard court-sejre. Dette gjorde han rykkede op på en 16. plads på ATP-ranglisten.
I 2019 vandt han fire titler - heriblandt St. Petersburg Open og Sofia Open. I samme år rykkede han sig fra en 16. plads til en 5. plads på verdensranglisten. Året efter vandt han to titler og sluttede året på en fjerdeplads på ranglisten.
I år 2021 vandt han sin første store titel ved US Open, hvor han slog Novak Djokovic i finalen. I samme år vandt han yderligere tre titler og sluttede året som nummer to på verdensranglisten.